ARASENS研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究[4]，旨在评估mHSPC患者使用达罗他胺+多西他赛（DOC）+ADT三药方案与DOC+ADT标准方案相比的有效性和安全性。在既往公布的ARASENS研究结果中，与对照组相比，达罗他胺+ADT+DOC显著降低死亡风险32.5%。在事后分析中[5]，高瘤负荷和低瘤负荷患者的OS获益趋势与总人群保持一致。本次大会公布的结果（Abstract 1784P）为达罗他胺治疗组高瘤负荷和低瘤负荷患者的PSA结果分析[6]。 研究中，mHSPC患者被随机分配至达罗他胺600 mg bid组或安慰剂组，两组患者均接受ADT + DOC治疗。在基线和每12周测量患者PSA水平，分析指标包括：PSA不可检测（<0.2 ng/ml）的患者比例、至PSA进展的时间，并分析两个指标与OS的关系。 结果显示，1305例患者中，1005例（77%）为高瘤负荷，300例（23%）为低瘤负荷。12周时，接受达罗他胺治疗且快速实现“PSA不可检测”的患者是安慰剂组的2倍左右。且随着时间的推移，达罗他胺组高瘤负荷和低瘤负荷亚组“PSA不可检测”患者比例均在持续增加（24周时：高瘤负荷43.1% vs 21.7%、低瘤负荷66.9% vs 31.5%；52周时，高瘤负荷54.7% vs 23.6%，低瘤负荷77.9% vs 34.9%；任意时间，高瘤负荷62.2% vs 25.8%，低瘤负荷83.8% vs 38.4%）。与安慰剂组相比，无论是高瘤负荷组还是低瘤负荷组，接受达罗他胺治疗后“至PSA进展的时间”均显著延长。4年PSA无进展率的对比方面，高瘤负荷组为65.8% vs 27.0%；低瘤负荷组为91.7% vs 36.3%。无论高瘤还是低瘤负荷组，接受达罗他胺治疗后“PSA不可检测(<0.2 ng/ml)”患者与 PSA可检测(≥0.2 ng/ml)”的患者相比，至PSA进展的时间和OS均显著延长。 潘家骅教授：达罗他胺有效改善高/低瘤负荷mHSPC患者OS，PSA可作为重要评估指标 潘家骅 教授 上海交通大学医学院附属仁济医院 主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任 中华医学会泌尿外科学分会青年委员 中国医师协会泌尿外科医师分会青委会副主任委员 中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员 中国自动化学会医学机器人专业委员会委员 中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会（CACA-GU）青年委员 海峡两岸医药卫生交流学会泌尿外科专业委员会青年委员 上海市医学会泌尿外科学分会前列腺疾病学组秘书 上海市医学会男科学分会前列腺疾病学组委员 上海市医学会“青年菁英”人才 上海交通大学医学院“双百人”研究型医师 美国梅奥医学中心（Mayo Medical Center）泌尿外科访问学者 法国斯特拉斯堡大学附属Hôpital Civil泌尿外科外籍医师 ARASENS研究曾在2022年ASCO GU大会公布其结果。结果显示，达罗他胺+ADT+DOC三药方案降低mHSPC患者32.5%的死亡风险，并且在至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间、至疼痛进展时间（TPP）、无症状性骨骼事件生存期等次要终点也均有获益。相较双药方案，联用达罗他胺并未明显增加毒性，安全性良好。在2023年ASCO GU大会上，ARASENS研究再次公布了高/低瘤负荷人群亚组的获益情况、三药方案药代动力学（PK）和安全性，结果提示，与标准双药方案相比，含达罗他胺三药方案无论肿瘤负荷高低，均显著延长患者OS；且不论患者是高风险还是低风险，含达罗他胺的三药方案均具有更多OS获益；在mHSPC患者中联合使用达罗他胺和DOC是有效、安全的治疗策略，PK不受影响。 在本次公布的研究结果中，研究者通过分析达罗他胺治疗高/低瘤负荷mHSPC患者的PSA结果和OS的关系，阐明了达罗他胺治疗、PSA变化及患者OS延长三者之间的关系。结果显示，达罗他胺+ADT+DOC早期强化治疗可使高瘤负荷和低瘤负荷mHSPC患者实现快速、深度和持久的PSA水平改善，并延长至PSA进展的时间，延长OS。这提示，达罗他胺无论是用于高瘤负荷还是低瘤负荷的mHSPC患者，均能显著改善PSA水平，从而带来良好的治疗效果。该数据的发布，为PSA作为前列腺癌标志物在评估治疗药物疗效、预测患者生存获益等方面的价值提供重要线索，也进一步为达罗他胺降低mHSPC患者PSA水平、延长OS提供了有力依据。 生化复发（BCR）：借助PSMA PET/CT技术，达罗他胺开始“布局”BCR领域 以放射治疗或根治性前列腺切除术作为主要治疗的前列腺癌患者可能发生生化复发（BCR），表现为PSA升高，但常规影像学检查无转移证据。随着影像学技术的发展，前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）作为一种更有效和精确的成像方法，可以发现BCR患者的小病变。对于通过PSMA PET/CT检查发现小病变、转移进展风险高的BCR患者，需要有效的治疗来延缓疾病进展。在既往研究中，达罗他胺作为一种结构独特且高效的ARI，可显著提高nmCRPC患者的MFS和OS。为探讨达罗他胺在BCR前列腺癌患者中的治疗价值，ARASTEP研究得到开展。本次大会公布了ARASTEP研究的研究设计[7]。 ARASTEP研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，旨在评估在接受了初始治疗并存在PSMA PET/CT阳性病变的患者中，达罗他胺+ADT治疗较安慰剂+ADT治疗是否能显著改善患者的放射无进展生存期（rPFS，通过PSMA PET/CT评估）。 该研究纳入来自全球184个中心约750例符合条件的患者，被随机分配至达罗他胺600 mg bid+ADT组或安慰剂+ADT组，治疗为期24个月。这些BCR患者接受了初始放射治疗（RT）或手术治疗(RP)+辅助放射治疗（ART）/补救性放射治疗（SRT）（如果不适合接受ART/SRT则只接受RP）。BCR被定义为：RP（±ART/SRT）后PSADT＜12个月且PSA≥0.2 ng/ml，或者初始RT后PSA较基线水平增加≥2 ng/ml。患者同时伴有≥1个无法被常规影像学检查发现的PSMA PET/CT阳性病变、血清睾酮水平＞150 ng/dl。根据PSADT（小于6个月、大于6个月且小于12个月）、既往PR vs 初始RT、远处±局部转移vs 仅局部转移进行分层。主要终点为盲法独立评审中心（BICR）评估的PSMA PET/CT测评的rPFS。次要重点包括BICR评估的MFS、至CRPC的时间、OS、生活质量和安全性。据悉，患者已经于2023年4月开始入组。 江 玮教授：未雨绸缪，达罗他胺用于BCR患者的临床获益值得期待 江 玮 教授 福建医科大学附属协和医院 主任医师 福建医科大学附属协和医院泌尿外科教研室主任 泌尿外科副主任、硕士生导师 中华医学会福建男科学会副主任委员 中华医学会福建男科学会泌尿外科学会委员 中华医学会男科学会全国前列腺学组委员 中国肿瘤防治联盟福建省软组织肿瘤专业委员会副主任委员 福建省海峡医药卫生交流协会常委 根治性前列腺癌切除术及局部放射治疗是治疗局限性前列腺癌的重要手段，但仍有相当多的患者会出现BCR。前列腺癌BCR通常较临床复发早出现数月，明显影响患者的生活质量甚至预期寿命。因此，BCR患者的早期发现、正确评估和规范化治疗，对提高前列腺癌患者的总体治疗水平尤为重要。 PSMA是一种存在于健康前列腺细胞表面的蛋白，其往往在前列腺肿瘤细胞表面处于较高的表达水平。PSMA PET-CT 则是一种基于PSMA分子进行成像的影像学诊断技术，可以在前列腺癌原发与复发的早期，在分子层面特异性地识别和定位肿瘤病灶。 事实上，关于BCR前列腺癌患者的干预策略，曾有相关研究对此进行过探讨。EMBARK研究是一项探讨恩扎卢胺联合ADT、恩扎卢胺单药以及ADT单药治疗BCR高危患者的Ⅲ期随机对照试验[8]。该试验以PSA水平变化、PSADT、无常规影像学转移证据、睾酮水平为评估标准，并未加入PSMA PET-CT技术的应用。结果提示，在BCR高危患者中，在ADT基础上联合恩扎卢胺可显著改善患者MFS。 本次公布的ARASTEP研究，其目标是评估达罗他胺+ADT是否能显著改善患者的放射无进展生存期（rPFS，通过PSMA PET/CT评估），无论在影像学技术应用、还是治疗终点设定方面，都更为准确、严谨，将有望解答达罗他胺作为新一代ARIs用于BCR患者的临床疗效与安全性，非常值得临床医生和患者的期待。 参考文献： 1. Fizazi K, Shore N, Tammela T L, et al. Nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and survival with darolutamide[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(11): 1040-1049. 2. ESMO 2023: Abstract 1781P. 3. ESMO 2023: Abstract 1780P. 4. Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022 . 5. Maha H. A. Hussain, et al. 2023 ASCO GU Oral 15. 6. ESMO 2023: Abstract 1784P. 7. ESMO 2023: Abstract 1841Tip. 8. EMBARK: A Phase 3 Randomized Study of enzalutamide or Placebo Plus Leuprolide Acetate and enzalutamide Monotherapy in High-risk Biochemically Recurrent Prostate Cancer. J Urol. 2023 Jul;210(1):224-226.
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